コラム：不妊治療の最新情報 当院の取り組み
●コラム 当院の取り組み：胚盤胞移植に鍼治療を併用した際の妊娠率の検討
●コラム：精索静脈瘤手術は精液所見を改善し自然妊娠の可能性を高める
●コラム：妊娠初期の出血
●コラム：喫煙が不妊治療に悪い影響を与える根拠
●コラム：喫煙が子宮環境に与える影響について
●コラム：全粒穀物（whole grain）の摂取量と妊娠の関係について
●コラム：妊娠初期の常習的カフェイン摂取とビタミン不足の影響
コラム：当院の取り組み
「コラム：当院の取り組み」では、開院以来10年にわたり診療で蓄積された診療経験や検査・治療の結果、症例をもとに、より良い不妊治療の成果を出すために、日々行っている研究や検討を紹介しています。
胚盤胞移植に鍼治療を併用した際の妊娠率の検討
当院では生殖補助医療のみならず、患者さんの体質や生活習慣の改善を図ることによって妊娠率の向上に取り組んでおります。鍼治療もその一つとして導入しており、胚移植までの間に鍼治療を併用することでどの程度の効果が期待できるのか検討しています。
2017年にひとまずの取りまとめを行った結果、鍼治療を併用した患者さんの胚移植の妊娠率は40.0％。鍼治療を行わなかった患者さんの妊娠率は32.8％でした。40歳以上において鍼治療を行った患者さんの妊娠率が高い傾向にありました。なお、移植した胚盤胞のグレードに差はありませんでした。
また、40歳以上の患者さんにおける、鍼治療の回数別での妊娠率は、無治療患者さんの妊娠率は13.8％、鍼治療6回以下の患者さんでは25.0％、鍼治療7回以上の患者さんでは33.3％であり、1治療周期あたり7回以上の鍼治療で妊娠率に有意な差が認められました。40歳以上の患者さんにおいて鍼治療を行った患者さんの方が高い妊娠率を示したことから鍼治療は胚移植成功の一助となると考えられると思います。今後はさらに効果的な鍼治療方法や頻度を検討し、患者さんのお役にたてるよう、研鑽してまいります。
●検討詳細
対象は2015年3月から2016年7月の間に胚盤胞を移植した950周期を対象としました。鍼治療を行った鍼治療群（749名、平均年齢37歳、過去移植回数2.2回）と鍼治療を行っていない無治療群（201名、37.歳、2.4回）の間の妊娠率を年齢：35歳未満（280名）、35～39歳（376名）、40歳以上（294名）に分け比較しました。
鍼治療は緊張を和らげ血流を改善することを目的に、腹部、下肢、肩背腰部の経穴に刺入しました。使用した鍼は0.1㎜（髪の毛程度）の太さで、刺した深さは5～7㎜程度でした。治療時間は約10分間でした。
コラム：不妊治療の最新情報
「コラム：不妊治療の最新情報」では、当院の医師や研究員が婦人科、特に不妊症や不育症治療、その後の妊娠から出産についての最新情報を掲載しています。
妊娠初期の常習的カフェイン摂取とビタミン不足の影響
妊娠初期のカフェインの常習的な摂取やビタミン不足が流産に関係している可能性を示した研究結果がアメリカ生殖医学会誌で発表されました。
Longitudinal Investigation of Fertility and the Environment (LIFE) studyとしてアメリカのミシガン州とテキサス州で実施されたこの調査は妊娠を希望する501人のカップルを対象に実施され、参加者にはアルコールやカフェインなどの嗜好品の摂取状況およびビタミン剤などのサプリメントの使用の有無を毎日記録してもらっています。
参加した501カップルのうち自然妊娠したのは347名（単胎妊娠： 344名、双胎妊娠：3名）。単胎妊娠者の中で98名（28%）が流産でした。
論文の著者らは妊活中および妊娠初期の嗜好品やサプリメントなどの摂取状況と流産となった症例の間に何か関連性がないかを調査しています。
その結果、以下の2点がわかりました。
１）流産となった女性は妊娠初期に1日2杯以上のカフェイン飲料を接種している割合が多いこと。
２）流産となった女性は妊娠初期にビタミン剤を服用しているケースがすくないこと。
もちろんカフェインの取りすぎやビタミン接種の不足が必ず流産につながるということではありませんが、この論文では流産を引き起こす原因になる可能性があることを指摘しています。
しかしながら、なぜカフェインの常習的摂取やビタミン不足が流産の原因になるのかはわかっていませんので、今後の研究が期待されます。
妊娠初期における葉酸（ビタミンB9）の摂取が生まれてくる子供の二分脊椎のリスクを減少させることはよく知られていることですが、今回の調査はビタミン剤の妊娠初期における新たな役割について理解を深めるうえで大変有益であると思います。
●引用元
Fertil Steril. 2016 Jul;106(1):180-188.
Lifestyle and pregnancy loss in a contemporary cohort of women recruited before conception: The LIFE Study.
Buck Louis GM, Sapra KJ, Schisterman EF, Lynch CD, Maisog JM, Grantz KL, Sundaram R.
月経周期が長い女性はビタミンD欠乏と関係ある？
ビタミンDの供給源は１）太陽光を浴びることで皮膚で合成される、２）食物からの摂取になります（魚に多く含まれます）。 卵巣、胎盤、子宮の正常な機能維持にはビタミンDが必要であることが知られています。ですから、ビタミンDの欠乏は妊娠することにも影響する可能性が予想できます。
実際に動物実験ではビタミンD欠乏状態にしたマウスは妊娠率が低下することを確かめた報告があります。
これまでにヒトではビタミンDの欠乏女性では多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の発症率が高いこと、そしてPCOSの女性はビタミンD摂取により卵胞形成と排卵が改善するケースがあることが報告されています。これらのことからビタミンD欠乏とPCOSの間にはどうも関連性がありそうだということになっています。
今回紹介する論文はこのビタミンD欠乏がPCOSのような疾患をもっていない女性の月経周期にも影響を与える可能性を報告しています。この調査には無月経のような重症な排卵障害をもつ女性を除いた23歳から34歳の1,102名の女性が参加しています。
参加女性の月経周期は27日未満の短い周期をもつ女性は373名（34%）、35日以上の長い周期をもつ女性は55名（5%）、月経周期が不規則な女性は51名（5%）、正常は623名（57%）でした。
（日本産科婦人科学会では月経周期は25日-38日が正常で24日より短い場合は頻発月経、39日より長い場合は希発月経という定義があります）。
月経周期：１）正常（27-34日）、２）27日未満、３）35日以上、４）不規則の4群に分類し、25-ヒドロキシビタミンDの血液検査により体内のビタミンDの存在量を評価しました。
その結果、月経周期が35日以上と長い女性は体内のビタミンDの量が月経周期正常群に比べて低いことが明らかになりました。月経周期が短い女性や不規則の女性ではこのような傾向はみられませんでした。
今回の調査ではPCOSをもつ女性は含まれていないため、健康な女性であってもビタミンDが欠乏すると月経周期が長くなる傾向がある可能性を指摘しています。では、ビタミンDを十分量補えば、月経周期が長めの人はその症状が改善するのか？その検討は今後の課題となっています。また、続報を期待したいです。
●引用元
Fertil Steril. 2016 Jul;106(1):172-179.
Increasing serum 25-hydroxyvitamin D is associated with reduced odds of long menstrual cycles in a cross-sectional study of African American women.
Jukic AMZ, Upson K, Harmon QE, Baird DD.
全粒穀物（whole grain）の摂取量と妊娠の関係
マサチューセッツ総合病院で行われているEnvironment and Reproductive Health (EARTH) studyという食事や生活習慣が妊娠に与える影響について調査された内容の研究になります。今回の報告では全粒穀物（whole grain）の摂取量と妊娠の関係について調査をしています。
全粒穀物は精製していない穀物全般を指し、具体的には玄米などです。最近は、健康志向の人向けにシリアルやパンに含まれている商品もよく目にするようになりました。全粒穀物は精製したものに比べ、食物繊維や各種ビタミンが豊富であることから、高い栄養価をもっています。米7麦3の混合率の麦飯をお茶碗1杯（100g）食べると、約30 gの全粒穀物摂取になります。
今回の調査では2007-2014年の間に新鮮胚移植を実施した18-46歳の女性264名を対象にIVF実施前にFood Frequency Questionnaire（食事摂取頻度調査票）を用いた食事の調査をし、1日の全粒穀物摂取量から、①21.4 g/日未満、①21.5-34.2 g/日、③34.3-52.4 g/日、④52.5 g/日以上の4群に分類し、臨床成績（着床率、臨床妊娠率、出生率）を比較しています。
その結果、以下に示すように全粒穀物の摂取量が多い女性ほど良好な臨床成績を示しました。特に①の21.4 g/日未満群と④の52.5g/日以上群の比較では着床率と出生率に統計学上の有意な差を認めています。
着床率は①51%、②53%、③57%、④70%
妊娠率は①46%、②49%、③51%、④61%
出生率は①35%、②36%、③40%、④53%
また、研究グループは全粒穀物の摂取量と子宮内膜厚に相関性を認め、患者背景を考慮した解析の結果、全粒穀物をまったく摂取していない女性に比べ、1日に1オンス（28g）の全粒穀物を食べている女性は子宮内膜が0.4 mm厚く、さらに1日に2オンス（56 g）食べている女性は0.8 mm、1日に3オンス（84 g）食べている女性は1.2 mmも子宮内膜厚が異なるという結論を導いています。本文中では全粒穀物には植物エストロゲンが豊富に含まれているため、それがエストロゲン受容体を刺激することで、子宮内膜が厚くなる可能性などについて考察しています。
このように食生活が妊娠結果に与える影響は決して小さくありません。食生活を見直すきっかけにしていただければと思います。
●引用元
参考文献
Fertil Steril. 2016 Jun;105(6):1503-1510.
Maternal whole grain intake and outcomes of in vitro fertilization.
Gaskins AJ, Chiu YH, Williams PL, Keller MG, Toth TL, Hauser R, Chavarro JE; EARTH Study Team.
喫煙が子宮環境に与える影響について
喫煙は様々な側面から妊娠中の女性および妊娠を希望する女性に悪い影響を与えることはよく知られています。今回紹介する論文は喫煙している女性の子宮内膜には非常に毒性の高いカドミウムや鉛が高い濃度で蓄積するという内容です。
煙草の害としてニコチンやタールがよく注目されますが、煙草にはそれら以外にもタバコの葉、添加物、巻いてある紙に由来する数千の化学物質が含まれています。
この論文で着目しているカドミウムと鉛も煙草に含まれる化学物質になります。
基本的には喫煙で摂取されたカドミウムは腎臓と肝臓、鉛は骨に蓄積されるのですが、各貯蔵器官から血液循環を通して血管の豊富な子宮内膜にも微量に蓄積されます。
この論文では非喫煙者33名、喫煙者10名、過去に喫煙歴のある女性17名の間で子宮内膜におけるカドミウムと鉛の濃度を比較しています。その結果、非喫煙女性に比べ、喫煙女性ではカドミウムは1.9倍、鉛は4.5倍も高いことが報告されています。さらに過去に喫煙していた女性でもカドミウムは1.7倍、鉛は1.6倍高いという結果でした。
この結果は非常に毒性の高いカドミウムや鉛が喫煙を通して子宮内膜に蓄積されるという結果に加え、禁煙したとしてもすでに体内に貯蔵されている化学物質によって長い間、侵され続けているということを示すものです。
喫煙が妊娠にとって悪い影響を与えるということを漠然と認識されている方が多いと思いますが、今回の論文のように具体的に喫煙がどのように妊娠のために悪いかを知ることで、イメージがつきやすくなるのではないかと思います。
●参考文献
Fertil Steril. 2016 Jun;105(6):1511-1518.
Metal accumulation in the human uterus varies by pathology and smoking status.
Rzymski P, Niedzielski P, Rzymski P, Tomczyk K, Kozak L, Poniedzia?ek B.
喫煙が不妊治療に悪い影響を与える根拠
当院では妊娠を希望されて受診される患者様に現在喫煙習慣がある場合、「禁煙」が最初の治療となります。一般的に喫煙者は、非喫煙者よりも妊娠するまでに要する時間が長い事が知られています。また妊娠が成立しても流産や早産の危険性があり、妊娠への影響が大きい事はあきらかです。具体的にどのような報告があるのか以下のように並べてみました。
●喫煙と不妊症
Augood et al., (1998)
12の研究のメタアナリシスからタバコを吸う人は吸わない人より不妊症になるリスクが1.6倍高い
●Howa et al., (1985)
1日に16本以上の喫煙者は妊娠率が有意に低下する。
●Hartz et al.,(1987)
1日に20本以上の喫煙者は妊娠率が有意に低い。
●Cooper et al., (1995)
喫煙者はFSH値の基礎値が高くなり、卵巣の反応性悪くなる。受動喫煙者でも同様の結果。
●MacMahon et al., (1982)
黄体期の尿中エストロゲンが喫煙者は非喫煙者の1/3程度に減少する。
●Baird et al., (1986)
喫煙によりアロマターゼというエストロゲンを合成する酵素の機能が阻害される
●Rowland et al.,(2002)
喫煙者は非喫煙者より月経周期が短い傾向がある。
●喫煙とART
Augood et al., (1998)
喫煙者は非喫煙者に比べてIVFでの妊娠率が1.5倍ほど低い
●Feichtinger et al., (1997)
最初のIVFサイクルで妊娠する可能性は非喫煙者が喫煙者に比べて1.8倍ほど高い
●喫煙と男性不妊
喫煙は精子濃度を減少させる根拠となる論文：多数
Close et al., Ochedalski et al., Chia et al., Vine et al., Merino et al., Zhang et al., Kunzle et al., Reina Bouvet et al., Ramlau Hansen et al.
●喫煙が精子運動率を減少させる根拠となる論文：多数
Shaarawy and Mahmoud, Rantala and Koskimies, Saaranen et al., Close et al., Moskova and Popov, Ochedalski et al., Merino et al., Zhang et al., Kunzle et al., Hassa et al., Gaur et al., Ramlau Hansen et al., Hosseinzadeh Colagar et al.
これらの多数の取り組みから禁煙が妊娠に有害であるということに十分な根拠があることが分かっていただけたと思います。
●Howa et al., (1985)
禁煙することで非喫煙者と同等レベルまで妊娠率は改善する。
上記のように、禁煙で改善したという報告もあります。
当院では妊娠を希望されている方には、この様な根拠から禁煙していただいています。
妊娠初期の出血
妊娠初期の出血が妊娠陽性を示すサインとして“着床出血”という言葉はよく聞きます。妊娠初期の出血症状があることは経験的によく観察されていますが、それが”着床”によるものかどうかに関してはまだわかっていません。
2003年にアメリカで行われた研究において、151人の妊娠女性にインタビューを行い（妊娠8週頃）、最終月経からインタビュー時までに膣からの出血の有無を尋ねたところ、14人（9%）の女性が妊娠初期に少なくとも1日の出血を認めています[1]。出血の量に関してはナプキンなどの生理用品を必要としない程度の出血は2例で、その他の12例は1日に1-3回の生理用品の交換を必要としたとしています。
しかしながら、1人を除きいずれも月経時の出血に比べて軽いものであったと回答しています。出血の期間ですが、平均3.6日（1日～17日の幅）であり、出血を隔日で認めるケースもありました。妊娠初期出血を認めた14名のうち、予測される着床日から10日間以内に出血を認めている女性は8名(57%)おり、出血が着床の比較的直後に生じていると考えることができます。これはこの出血が着床によって誘起されたものである可能性を示唆しているのかもしれません。
また、妊娠初期の出血を認めた14人のうち12人は出産に至っています。そのため、妊娠初期の出血がその後の流産につながるということはないように思います。流産となった2例の妊娠初期の出血量はどちらも軽い程度でした。
しかしながら、流産や異所性妊娠の代表的な症状は無月経に続く性器出血であること、さらに妊娠10週以降の出血の主な理由は絨毛膜下血腫などによるものであり、慎重に経過を見る必要があります。
●1. Harville EW, Wilcox AJ, Baird DD, Weinberg CR. “Vaginal bleeding in very early pregnancy.” Hum Reprod. (2003) 18:1944-7
●2. Sauerbrei EE, Pham DH. “Placental abruption and subchorionic hemorrhage in the first half of pregnancy: US appearance and clinical outcome.” Radiology. (1986) 160:109-12
勃起障害（ED）のガイドラインが６年ぶりに改訂
日本性機能学会と日本泌尿器科学会による「ED診療ガイドライン第３版」（GL第３版）が２月２日、日本性機能学会の公式サイトで公開されました。６年ぶりに改訂です。今回の改訂では、勃起障害（ED）の疫学や診断、治療を網羅した形となっており、勃起障害（ED）の定義、分類、疫学に関する情報が整理され、診断と治療の指針も提示されましたので、ご紹介させていただきます。
勃起障害(ED)の危険因子としては、加齢、糖尿病、肥満と運動不足、心血管疾患および高血圧、喫煙、テストステロン低下、慢性腎臓病と下部尿路症状、神経疾患、外傷および手術、心理的および精神疾患的要素、薬剤、睡眠時無呼吸症候群があげられています。
＊三大成人病の糖尿病や高血圧は入っていますが、脂質異常症は危険因子とされていません
リスク因子である加齢の有病率は研究により差異がありますが、加齢により上昇することは共通していて以下の割合となっています。
- 40歳未満 1～10％
- 40歳代 2～15％
- 60歳代 20～40％
- 70歳以上 50～100％
＊50歳代では、ばらつきが特に大きく40歳代と60歳代の間の数値 (2～40%の間)
となっています。
また、EDの危険因子として挙げられた薬剤には、降圧薬や抗うつ薬、前立腺肥大治療薬、髄腔内バクロフェン（ITB）療法、非ステロイド抗炎症薬（NSAID)の５種類などがあげられており、薬のタイプによって危険因子となるものと、ならないものがあるため、お子様を希望される方は、専門医（生殖医療専門医）に相談することが望ましいと考えられています。ともあれ、高血圧は危険因子であり、降圧剤使用も危険因子であるため、「高血圧患者に対する薬物療法開始前とフォローアップ中には勃起機能のチェックを行うべきである」とされているため、お子様を考えられている男性は、注意が必要です。
また、勃起障害（ED）の治療には、 "パートナーの協力が欠かせないため、診療へのパートナーの同席が望ましい" ともされてます。
●ED診療ガイドライン：日本性機能学会
精索静脈瘤手術は精液所見を改善し自然妊娠の可能性を高める
精索静脈瘤は男性の約15%が保有しており、決して珍しい疾患ではありません。また、精子濃度や運動率に影響する男性不妊症の原因でもあり、統計によりばらつきはありますが、1人目不妊のカップルのうち19-41%の男性が保有し、2人目不妊のカップルでは45-81%の男性に認められることが報告されています。精索静脈瘤は外科的な手術が可能で、治療により精液所見が改善する可能性、また、術後の自然妊娠の可能性などが数多く報告されています。
しかしながら、患者背景の違いや術後のフォローアップ期間の違い、術式の違いが論文間であることから、治療により精液所見がどれくらい改善し、自然妊娠できる可能性がどれくらい上昇するのかという点は明確ではありません。
今回は2011年にAbdel-Meguidらによって精索静脈瘤の男性に対して実施されたランダム化比較試験（信頼性の高い研究）の内容を紹介します。検討の目的は精索静脈瘤の手術を行うことで、どの程度の精液所見の改善が見込め、どの程度自然妊娠できる可能性が上昇するかについて調査することにあります。
1年以上の不妊期間があり、精索静脈瘤と診断され、複数回の精液検査により一度でも精子濃度が2000万/ml、運動率が50%を下回った150名の患者が対象となっています。患者をランダムに手術群と経過観察群を振り分け、1年後の精液所見の結果と自然妊娠の有無を手術群と経過観察群の間で比較しています。精索静脈瘤の術式は当院でも実施している顕微鏡低位結紮術になります。
精液所見の結果は以下のとおりです。
経過観察群：
精子濃度：1750±600(910-2720)万/ml→1720±640(850-2840)万/ml
運動率：26.1±11.9(16-57)%→25.8±12.5(15-55)%
手術群：
精子濃度：1810±580(850-3480)万/ml→3220±1060(1330-4660)万/ml
運動率：25.3±12.8(15-55)%→41.0±10.0(25-60)%
経過観察群では精索静脈瘤診断時と診断1年後の間で精子濃度と運動率に違いを認めませんでした。一方、手術群では術後1年後に精子濃度と運動率はどちらも術前に比べて有意な増加を認めています。平均すると、精子濃度は術前に比べて1.78倍、運動率は1.62倍の改善を認めています。
次に該当の1年の間の自然妊娠の有無の聞き取りを行った結果、経過観察群では妊娠率は13.9%(10/72)、手術群は32.9%(24/73)であり、経過観察群に対する手術群のオッズ比は3.04(95%CI 1.33-6.95)と、手術群において有意に高い結果が報告されています。
これらの結果をまとめると、精索静脈瘤を保有し精液所見が不良の場合は、精索静脈瘤の手術は精液所見を改善するために有効であり、術後に自然妊娠に至る可能性が高いことを意味しています。
参考文献
Eur Urol. 2011 Mar;59(3):455-61.
Does varicocele repair improve male infertility? An evidence-based perspective from a randomized, controlled trial.
Abdel-Meguid TA, Al-Sayyad A, Tayib A, Farsi HM.
ART治療において精索静脈瘤の手術は必要か？
前回は精索静脈瘤の手術により精液所見が改善し、術後に自然妊娠に至る可能性が高くなることを示した論文を紹介しました。
大事なポイントですが、精索静脈瘤によって改善するのは精子濃度や運動率だけではありません。精索静脈瘤の男性では精子が熱や酸化ストレスによりダメージを受けて、精子DNAに損傷が生じ、このことが不妊症の原因になっていることがあります。実際に、精索静脈瘤の手術を行うことでこのDNA断片化精子の割合が減少するという報告が多く存在します。このような精子の質の改善は精索静脈瘤の治療が自然妊娠のみならずART治療による妊娠率の向上にも寄与する可能性を示唆します。
今回はこのテーマに沿って、精索静脈瘤の治療がARTによる妊娠率に影響するかどうかを調べた2つの論文を紹介します。
ひとつめはEstevesら(2010)による後方視的な検討で、乏精子症男性のうち、精索静脈瘤の手術を実施した80例と手術を行わなかった162例の間でARTによる妊娠率を比較しています。精液所見は手術群では術後に1540万/ml、非手術群で670万/mlと、有意な差を認めています。ARTによる治療結果ですが、手術群は妊娠率が60.0%、非手術群は45.0%と手術群で有意に高いことが報告されています。妊娠率に大きく影響する女性年齢は2群間において違いがないことより、精索静脈瘤の治療の効果であった可能性が考えられます。しなしながら、それ以外の妊娠率に影響する交絡因子については比較されていません。
ふたつめはGokceら(2013)による後方視的な検討で、非常に多くの症例数を扱っており、数による信頼性は高いと考えられます。精索静脈瘤の手術を実施した306例と実施しなかった168例の間でARTによる治療成績を比較しています。2群間には男性年齢、女性年齢、不妊原因、精索静脈瘤の程度に違いがないことが記載されています。手術群の妊娠率は62.5%であるのに対し、非手術群の妊娠率は47.1%であり、群間に有意な差があったことを報告しています。
いずれの報告もART治療前の精索静脈瘤手術の有益性を示していますが、他の文献ではART治療成績には精索静脈瘤の有無は関与しないと結論する報告も存在します。そのためこの議論に決着をつけるためにはやはり前回「精索静脈瘤手術は精液所見を改善し自然妊娠の可能性を高める」で紹介したようなランダム化比較試験による検討が必要なのかなと思います。
●参考文献
J Urol. 2010 Oct;184(4):1442-6.
Clinical outcome of intracytoplasmic sperm injection in infertile men with treated and untreated clinical varicocele.
Esteves SC, Oliveira FV, Bertolla RP.
Int Urol Nephrol. 2013 Apr;45(2):367-72.
Effect of performing varicocelectomy before intracytoplasmic sperm injection on clinical outcomes in non-azoospermic males.
Gokce MI, Gulp?nar O, Suer E, Mermerkaya M, Aydos K, Yaman O.
医療系情報サイトからの取材・質問
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- 2019年1月『早めに体質改善！ 女性の大敵、冷え・ストレス』
- 2019年1月『産婦人科医にきく 女性のセルフメディケーション 将来を見据えた健康管理からはじまる、女性のからだづくり』
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